Il semble que Cyrille naquit à Jérusalem vers 315, au sein d’une famille Chrétienne d’artisans de souche paysanne.

Sa vie représente le mélange de deux dimensions : d'une part, le soin pastoral et, de l'autre, la participation, malgré lui, aux controverses enflammées qui troublaient alors l'Église d'Orient.

Il reçut une éducation libérale et solide où entrèrent l’astronomie, l’anatomie et la géographie dont il fera référence dans ses « Catéchèses » ; il reçut aussi une bonne initiation aux Ecritures et aux Pères de l’Église dont il fera la base de son enseignement.

De fait, Cyrille s’adonnant très tôt , avec un très grand soin, à l’étude des saintes  Écritures, fit de tels progrès dans cette science qu’il devint un grand défenseur de la foi orthodoxe.

Plein d’amour pour les institutions monastiques, il se voua à une perpétuelle continence, et désira embrasser le genre de vie le plus austère.

Il fut ordonné prêtre par l'Évêque Maxime, puis en 348, Évêque par Acacius, alors archevêque métropolitain influent de Césarée de Palestine, et philo-arien, qui était convaincu d'avoir trouvé en Cyrille un allié.

Il fut donc soupçonné d'avoir obtenu la nomination épiscopale grâce à des concessions à l'arianisme.

En réalité, Cyrille se heurta très vite à Acacius non seulement sur le terrain doctrinal, mais également sur le terrain juridictionnel, car Cyrille revendiquait l'autonomie de son siège par rapport à l'Église métropolitaine de Césarée.

En vingt ans, Cyrille connut trois exils : le premier en 357, à la suite d'une déposition de la part d'un Synode de Jérusalem, suivi en 360 par un deuxième exil voulu par Acacius et, enfin, par un troisième, le plus long - il dura onze ans - en 367, à l'initiative de l'empereur philo-arien Valente.

Ce n'est qu'en 378, après la mort de l'empereur, que Cyrille put reprendre définitivement possession de son siège, en rétablissant l'unité et la paix entre les fidèles.

On ne put mettre en cause sa fidélité à la foi catholique, :  telle qu’en témoigne la lettre synodale de 382, envoyée au Pontife romain, après le deuxième Concile œcuménique de Constantinople (381), auquel Cyrille avait participé en jouant un rôle important. Dans cette lettre, les Évêques orientaux reconnaissent officiellement l'orthodoxie la plus absolue de Cyrille, la légitimité de son ordination épiscopale et les mérites de son service pastoral, que la mort conclura en 387.